簡易版--川崎氏症(Kawasaki Disease)簡介

 

前言：

川崎氏症(Kawasaki Disease, KD)，於1967年首先由一位日本小兒科醫師Tomisaku Kawasaki發現，其發病原因不明，卻是一種侵犯嬰兒及兒童的急性發熱性疾病，會引起皮膚黏膜、淋巴結和全身性血管病變，醫學上又稱為「急性發熱性黏膜皮膚淋巴結症候群」目前在文明國家中，川崎氏症已成為兒童後天性心臟病的主要原因。雖然致病原仍不清楚。但在治療方面，目前以高劑量靜脈免疫球蛋白(IVIG)合併aspirin 可以有效治療，但其治療機轉仍不清楚，而且仍有10%-38%以上的治療失敗率。其特徵為發燒及多系統的發炎，其中最具危險的是血管炎，尤其是會出現心臟冠狀動脈病灶，甚至動脈瘤，對日後成人的心臟功能及心血管疾患亦存在著深遠的影響與威脅；有80%的病童小於5歲，超過8歲的只佔2-3%，學步期的兒童最常見。在2歲以下的兒童，男性多於女性，全世界發生率最高的地區是在日本，臺灣自民國67年發現第一個病例以來，目前已累計超過5,000例，死亡率約為千分之一點八。其好發於5歲以下的幼兒，男女比率為1.5比1，每年夏、冬兩季進入流行高峰，目前根據各方面研究資訊顯示，川崎氏症可能不是單純的感染性疾病，推測應該是擁有某些特定基因型體質的病童受到特定或一般病原菌感染之後，進而造成宿主的免疫系統過度反應及失調，導致血管炎性反應，進而引起疾病。

 

流行病學

在許多國家，川崎氏症的發生率近年來在全世界均有上升的趨勢，全世界發生率最高的地區是在日本，而發生率最低的是在英國。日本的學者Yanagawa等人所做的一系列日本全國的調查發現每年有5000~6000新增案例。

國內的統計調查顯示川崎病的病例數目逐年增加，1976年在台大出現第一個病例開始，至2000年已增加至8,339人，為每十萬個五歲以下兒童達541例 (Lue, Philp, Chen, Wang, & Wu, 2004)。

    川崎氏症在亞洲的發病率大於其他西方國家，根據Chang, et al. (2004) & Lin, et al. (2007) 文獻指出，在台灣，川崎氏症最常發生於夏季，而冬天的病例最少。有92%病童發病年齡為5歲以下，尤其是兩歲，男與女比例為1.7:1，再復發率為<4%，其中有7.3%的病童被發現有冠狀動脈瘤，年齡愈低發病率愈高，在夏季，男生的發病率更高，為女孩的1.5倍，其發病率在世界上僅次於日本。

病因及病理機轉 (感染.免疫與遺傳方面)：

至目前尚不確定此症的致病機轉及致病原，但許多文獻指出，川崎氏症可能的病因有（1）常見的感染；（2）免疫系統失調所造成的疾病；（3）遺傳，以下就這三種病因作一探討：

(一)   感染：有許多資料說明川崎症應為一種感染性疾病，因其臨床特點類似於其他傳染性疾病，如腺病毒感染（adenovirus infection）及猩紅熱（scarlet fever）(Robert, Thomas & Sheldon, 2008)，其自然病程通常是急性、具有自限性且對於免疫球蛋白治療反應迅速、如未經治療發燒通常也會在1~2星期後改善，而血管炎大部份也會在2~3 個 月後緩解。另外，好發於特定季節如冬末及春夏季、常有區域性聚集的病例發生，而這些季節也都是兒童容易感染呼吸道疾病的時機。但目前為止仍找不到確定的共 同感染源，而且川崎氏症缺乏直接人與人之間互相傳染的佐證，因為很少見到同一病房的病童因住院而被傳染川崎氏症或同一學校、幼稚園及家人間的相互傳染的病 例。有許多感染源曾被報告過與川崎氏症有關，但都未有明確的結論 。

    最近美國耶魯大學 Espier 等人從11 位川崎氏症病童的呼吸道分泌物發現有72.7％有人類冠狀病毒(New Haven 株)的反應，而在22 個對照組中只有一個病童(4.5％)的呼吸道分泌物有人類冠狀病毒。這顯示人類冠狀病毒(New Haven 株)與川崎氏症有著極大的關連性。但隨後台大醫院檢測53個台灣川崎氏症病童血清、單核球、呼吸道分泌物及肛門拭子，卻找不到川崎氏症與人類冠狀病毒(New Haven 或 NL63 株)的關連性。

(二)   川崎氏症確實是一種免疫系統失調所造成的疾病。影響所及，包括中性球、血小板、嗜酸性白血球、單核球、巨噬細胞、淋巴球及補體、免疫球蛋白IgA、IgE、細胞素(cytokines)、趨化細胞素(chemokines)及一氧化氮(nitric oxide)等均受到明顯影響(郭、吳、楊、王，2006)；川崎氏症早期的免疫學特徵是多形核球，T細胞，B細胞及單核白血球 (monocyte) 的顯著活化及TH1與TH2 cytokine與免疫球蛋白的大量增加。這些細胞活化會傷害血管內皮(endothelium)。免疫球蛋白IgA還包含有抗內皮的抗體。合在一起就會造成相當程度內皮細胞的傷害和血管壁損傷（陳，2003）。川崎症病童的血管壁可發現淋巴球產生的IgA抗體，大約80%川崎病童死因是發炎冠狀動脈的急性栓塞(thrombosis)，其中嗜中性白血球(neutrophilic)滲透最早被發現在血管發炎的部位，之後被ANCA (antineutrophil cytoplasm antibodies)活化。病理變化很像嬰兒型結節性動脈周圍炎(infantile periarteritis nodosa) 。冠狀動脈及其分枝有很多小珠狀或紡錠形的動脈瘤。冠狀動脈從內膜(intimal)到外膜(adventitia)都在發炎。

血管發炎的部位並不限於心臟，腎臟，睪丸，腸繫膜，肺，胰臟，脾臟，腎上腺及胃腸道的血管都可能發炎。不過到目前為止，學者專家還是將其歸類於T細胞關聯性疾病。

近年來亦有許多研究探討超級抗原(superantigen)與川崎氏症間的關連性。超級抗原是微生物的蛋白質或外毒素直接作用於淋巴球或抗原呈現細胞而引起過度激發的免疫反應。在急性期被激發的細胞，包含 CD4+ 和CD8+ T 淋巴球、單核球及巨噬細胞均會增加，許多細胞激素也會顯著上升。而這種特徵也是超級抗原的作用特性，例如一些細菌的毒素都具備超級抗原的特性，如Staphylococcal aures、Streptococcal pyrogenes、革蘭氏陰性菌、黴漿菌、病毒、寄生蟲及酵母菌等。而葡萄球菌及鏈球菌就有超過19種以上的超級抗原。而由乳酸桿菌Lactobacillus Casei細胞壁萃取物 (cell wall extraction) 引發小鼠冠狀動脈病變的川崎氏症動物模式中亦可見到超級抗原表現及作用的證據。超級抗原會直接作用於某一特定含有Vβ序列的T 細胞接受器 (TCR)，這種特殊的免疫反應可引發比傳統抗原呈現細胞及T 細胞的免疫反應，高出千倍的免疫反應強度。也可能透過刺激B 細胞和T細 胞而產生自體免疫反應。還有一些其他的疾病被報告過與超級抗原有關，如毒性休克症候群及風濕性關節炎。超級抗原可能來自多種環境裡的一般病原菌，他們可以 在大部分的個體引起一般免疫反應，也可能導致某些特定體質的病童產生如川崎氏症的臨床症狀。最近的研究亦發現川崎氏症出現冠狀動脈病變與CD4+ T 細胞及血小板表面過度表現CD 40L及患童血液中之一氧化氮濃度有明顯的相關性。

(三)遺傳：至於川崎氏症與基因或遺傳之間的關連性亦是非常值得探討的課題。川崎氏症在日本有全世界最高的發生率，這種情形於日本裔的移民身上也可以發現，美國和 英國的日裔移民川崎氏症好發率也比移民至此的其他人種來的高，這似乎說明某一種基因遺傳的傾向在引起川崎氏症的過程中扮演重要的角色。更有其他的證據支持 這種關連性，如FujitaY.等人發現川崎氏症發生於兄弟姊妹中的機率比在普通人裡高得多。Matsubara T.等人也曾報告在三個兄弟姊妹於六年的期間內發生五次川崎氏症的情形，其中有兩個孩子是復發性川崎氏症並且出現冠狀動脈病變。因此這也說明了遺傳基因在川崎氏症的重要性。

    有許多的單一基因多型性(single nucleotide polymorphism, SNP)曾被報導過與川崎氏症有關。但其中有一些基因的多型性於不同人種或不同性別之間也有不同的關連性，如Human Leukocyte Antigen (HLA)-BW22及Tumor Necrosis Factor-α -318A /G 於日本人及白種人之間就有不同的表現，我們先前的研究發現Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)的基因多型性與川崎氏症的關連性於不同性別之間也有差別，至於CD 40L的基因多型性亦有同樣的情形。而Onouchi Y (2008)指出，ITPKC (inositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinase C) 的基因多型性在染色體第19q13.2(19長臂第1區第3帶第2亞帶)的變化也增加了川崎氏症病童冠狀動脈病變的風險。

川崎氏症被發現至今約四十多年，幼年時發生川崎氏症的病童如今大部分都已結婚生子，Mori M. 等人發現這些小時候得過川崎氏症的病患其兒女再得川崎氏症的機率也較一般民眾來的高，並指出於母親與女兒身上可能與HLA-A249, B255 及DR2 有關。

綜合以上，川崎氏症可能不是單純的感染性疾病，推測應該是擁有某些特定基因型體質的病童感染特定或一般病原菌之後，進而導致宿主的免疫系統過度反應因而引起疾病。

一、           參考文獻：

郭和昌、吳玉村、楊崑德、王志祿( 2006/11/01 )‧川崎氏症最新發展與治療‧ Acta Paediatrica Taiwanica，47(s)，7-17。

陳德輝(2003)‧會發疹的感染病‧小兒科感染病學入門(75-82)‧台北：合記。

Chang, L. Y., Chang, I. S., Chiang, B. L., Lee, C. Y., Chen, P. J., Wang, J. T., Ho, H. N., Chen, D. S., & Huang, L. M., (2004). Epidemiologic features of Kawasaki disease in Taiwan, 1996-2002. Pediatrics. 114:e678.

Lin, M. T., Wang, J. K., Chen, C. A., Lue, H. C., & Wu, M. H., (2007). Epidemiological Evidence of Seasonality in Kawasaki Disease in Taiwan . Acta Cardiologica Sinica.23(1) , 29-34.

Robert , S., Thomas, J. L., & Sheldon, L. K., (2008, June 3). Epidemiology and etiology of Kawasaki disease. Retrieved June 4, 2009, from http://www.utdol.com/online/content/topic.do?topicKey=pedirheu/5163&selectedTitle=1~150&source=search_result

Lue, H. C., Philp, S., Chen, M. R., Wang, J.K., & Wu, M. H. ( 2004). Surveillance of Kawasaki Disease in Taiwan and Review of the Literature. Acta Paediatrica Taiwanica, 45(1), 8-14.

下一篇川崎氏症的臨床表現簡易版